近日，北京大学人民医院胃肠外科申占龙教授课题组研究成果“Histone deacetylase-mediated tumor microenvironment characteristics and synergistic immunotherapy in gastric cancer”（组蛋白去乙酰化酶介导的胃癌肿瘤微环境特征和协同免疫治疗策略）在国际权威期刊Theranostics发表。

胃癌是严重威胁人类健康的常见消化道恶性肿瘤。近年来，基于肿瘤微环境的免疫检查点（PD-1/PD-L1）抑制剂在改善胃癌患者预后方面体现出前景，但不同个体疗效差异大，而且缺少理想的疗效预测指标。该成果是研究团队对胃肠肿瘤免疫微环境研究的又一重要发现，为胃癌免疫治疗获益人群的精准筛选和协同增效提供了新策略。

研究团队发现胃癌组织中组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylase，HDACs）广泛参与调控肿瘤微环境中免疫细胞浸润水平，首次利用HDACs表达模式建立了HDS评分模型，能够有效区分胃癌肿瘤微环境“冷”、“热”肿瘤，并发现高HDS评分患者具有更好的生存预后，MSI-H和EB病毒阳性患者的HDS表达水平最高，且HDS与T细胞、NK细胞浸润水平显著正相关，一定程度解释了EB病毒感染胃癌患者呈现MSS特征但对免疫检查点抑制剂治疗效果好的原因。

为了探究不同HDS患者肿瘤微环境差异的机理和寻找提升免疫治疗疗效的新靶点，研究团队通过单细胞转录组分析等发现，在低HDS患者中，MYH11+成纤维细胞和CD234+内皮细胞与T细胞、NK细胞的通讯频率显著高于高HDS患者，在小鼠实验中靶向抑制免疫细胞互作通路中的MIF分子可重塑肿瘤微环境和抑制肿瘤生长。然而，肿瘤细胞本身的异质性也是影响肿瘤微环境的关键因素，研究团队采用生物信息学方法删除肿瘤组织中微环境成分，纯化肿瘤组织，通过药物敏感性预测发现铁死亡诱导剂—GPX4抑制剂对低HDS肿瘤更为敏感。进一步敲低胃癌细胞GPX4表达可使胃癌组织从低HDS转变为高HDS状态，显著增强CD8+T细胞浸润和杀伤毒性，而且抑制GPX4表达与PD-L1抑制剂联用的治疗效果明显优于PD-L1单药治疗。说明抑制GPX4表达可以通过上调胃癌HDS状态，使其更有利于免疫检查点抑制剂发挥作用。该研究为胃癌患者免疫检查点抑制剂治疗获益人群的精准筛选和开发联合治疗新策略提供了重要科学依据。   

此研究为课题组的系列研究成果，申占龙教授课题组前期全景刻画了结直肠癌T细胞亚群的动态变化，单细胞精度揭示与免疫检查点抑制剂治疗获益存在重要联系的CD4+T细胞新类群，揭示记忆性B细胞抗原受体变异通过重塑肿瘤微环境发挥抗肿瘤作用以及与免疫检查抑制剂联用的增效潜能，研究成果发表在Nature、Cell、PNAS、J Clin Invest等国际主流期刊。

北京大学人民医院胃肠外科申占龙教授为该论文通讯作者，北京大学人民医院胃肠外科林易霖博士、荆翔湘博士、福建医科大学附属第一医院陈志华博士、潘晓娴博士为该论文共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金、北京市自然科学基金重点研究专项等项目的支持。

（供稿：胃肠外科 王搏04387 责编：张贺）